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Identifying and deciphering the mechanism of the cellular machinery responsible for disaggregation of intracellular prion-like Tau aggregates

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Verklumpte Tau-Proteine lösen – Alzheimer heilen

Proteine sind die Bausteine der Zellmaschinerie. Fehler in ihrer Struktur können zu Chaos führen, wie bei der Alzheimer-Krankheit. Die EU-Forschung beschäftigt sich jetzt damit, wie „Klumpen“ einer anormalen Version des Tauproteins bei dieser neurodegenerativen Erkrankung auftreten und wie sie sich auflösen lassen.

Gesundheit

Die Weltgesundheitsorganisation geht davon aus, dass über 47 Millionen Menschen weltweit von Demenz betroffen sind, wobei die Alzheimer-Krankheit die häufigste und am weitesten verbreitete Form ist (60-70 %). Bei allen Alzheimer-Patienten sind stäbchenförmige Strukturen zu finden, die als Amyloidfibrillen bezeichnet werden. Sie bestehen aus dem aggregierten Tau-Protein und spielen nachweislich auch bei einigen anderen neurodegenerativen Erkrankungen (Tauopathien) eine Rolle, wie frontotemporaler Demenz, progressiver supranukleärer Blickparese und primärer altersbedingter Tauopathie. Bei gesunden Nervenzellen stabilisiert das Tau-Protein die Mikrotubuli, die mit für die Leitung der Nährstoffe vom Zellkörper zum Axon und den Dendriten verantwortlich sind. Doch bei der Alzheimer-Krankheit kommt es durch anormale chemische Veränderungen dazu, dass sich das Tau-Protein von den Mikrotubuli löst und an andere Tau-Moleküle bindet. Daraus entstehen erst Fäden und schließlich ein ganzes Durcheinander innerhalb der Nervenzellen. Diese verstrickten Fäden blockieren das Transportsystem der einzelnen Nervenzellen und stören damit die synaptische Kommunikation zwischen den Nervenzellen. Trotz verstärkter Forschungsarbeiten konnten der Mechanismus der Tau-Ansammlung und ihre Folgen für die Krankheitsentstehung noch nicht geklärt werden. Therapeutika zur Heilung dieser Tauopathien, zu denen auch Alzheimer gehört, werden dringend gebraucht.

Das Tau entwirren

Saurabh Gautam, Postdoktorand und Marie-Skłodowska-Curie-Forschungsstipendiat im Projekt REVERSING TAUOPATHY, skizziert die Ziele der Initiative so: „Wir am Max Planck Institut für Biochemie wollen am menschlichen Zellmodell für das ‚Verklumpen‘ bzw. die Ansammlung von Tauproteinen herausfinden, unter welchen Bedingungen sich solche Proteinansammlungen auflösen lassen.“ Aus den Mechanismen und der zellulären Maschinerie, die bei der Lösung solcher Tau-Ansammlungen beteiligt sind, könnten Ausgangsverbindungen für neue Medikamente entwickelt werden. Erste Ergebnisse zeigten zwei Hauptbedingungen, die die Lösung von Tau-Ansammlungen ermöglichen. Wurde ein Medium verwendet, das keine Aminosäuren enthielt (Earle’s Salzlösung, EBSS), verhungerte das Zellmodell und die Klumpen lösten sich. Auch das Ausschalten der Expression von Tau-Proteinen führte zur Auflösung des fehlgeleiteten Proteins. Dann nutzten die Forschenden hochmoderne Verfahren, wie eine Massenspektrometrie auf Basis von SILAC, um die Bestandteile der Zellmaschinerie zu finden, die an der Lösung der Tau-Ansammlungen beteiligt sind. „Nachdem wir verschiedene Bedingungen mithilfe dieser gängigen Methode der quantitativen Proteomik untersucht hatten, konnten wir zeigen, dass intrazelluläre Tau-Aggregate innerhalb der Zelle gelöst werden können. Das ist ein Riesendurchbruch“, erklärt Gautam.

Motivation überwindet technische Herausforderungen

„Das Projekt war von Anfang an eine Herausforderung, weil es unseres Wissens bis dahin keine erfolgreichen Arbeiten zur Lösung intrazellulärer Tau-Aggregate gegeben hatte“, so Gautam weiter. „Doch, dass unsere Erkenntnisse und Ergebnisse potenziell in Therapien Anwendung finden könnten, hat uns motiviert, in dieser Richtung weiter zu forschen“, betont er. Eine weitere große Hürde lag darin, die Ergebnisse aus der intrazellulären Umgebung in einem Reagenzglas zu replizieren. Dazu mussten verschiedene einzelne Zellbestandteile mithilfe rekombinanter DNA gereinigt werden und anschließend musste in vitro versucht werden, die Tau-Aggregate zu lösen. „So können wir die genauen Mechanismen und ablaufenden Reaktionen exakt bestimmen“, erklärt Gautam. Doch die Arbeiten sind noch nicht abgeschlossen. „Wir bei REVERSING TAUOPATHY glauben, dass unsere Antworten dazu beitragen werden, eine Heilung für diese Tauopathien zu finden“, fasst er zusammen.

Schlüsselbegriffe

REVERSING TAUOPATHY, Tau, Protein, Alzheimer-Krankheit, Lösung, Tauopathien, SILAC, Massenspektrometrie

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