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Structural analysis of the CSA binding interactions involved during pregnancy associated malaria

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Nuovi obiettivi contro la malaria in gravidanza

La malaria continua a rappresentare un grave problema sanitario, soprattutto nell'Africa sub-sahariana, dove si verificano centinaia di milioni di nuovi casi ogni anno. Un progetto finanziato dall'UE ha studiato varianti proteiche espresse dai parassiti placentari come obiettivi per lo sviluppo di nuovi approcci al trattamento di questa malattia.

Salute

Le donne in gravidanza sono più soggette alle infezioni da Plasmodium falciparum, spesso con gravi conseguenze per sé e per i bambini che portano in grembo. Il risultato della malaria in gravidanza dipende in gran parte dall'adesione degli eritrociti infettati al condroitin-4-solfato (CSA) placentare. Dopo più gravidanze, si sviluppano anticorpi materni contro i parassiti leganti del CSA che bloccano il legame al CSA di ceppi di plasmodio placentare di isolati provenienti da varie parti del mondo. Il progetto PREMALSTRUCT ("Structural analysis of the CSA binding interactions involved during pregnancy associated malaria"), finanziato dall'UE, ha cercato di trarre vantaggio da questa immunità per sviluppare un vaccino contro i parassiti leganti del CSA. A questo scopo, era importante decifrare le basi molecolari del legame CSA con i ligandi dei parassiti, per identificare gli epitopi reattivi da utilizzare per lo sviluppo del vaccino. I partner si sono concentrati in particolare sul VAR2CSA, componente della famiglia PfEMP1 (P. falciparum erythrocyte membrane protein 1), risolvendone la struttura tridimensionale. La caratterizzazione del sito di legame del CSA ha rivelato che per la sua formazione erano necessari vari domini VAR2CSA. La proteina ricombinante a lunghezza completa VAR2CSA è stata utilizzata per produrre anticorpi monoclonali contro i diversi domini DBL (Duffy binding-like), permettendo di scoprire che gli anticorpi contro il dominio DBL3 inibiscono l'interazione tra la proteina a lunghezza completa e la decorina. I ricercatori hanno eseguito inoltre screening virtuali per identificare i composti che simulano il CSA e che potrebbero servire per bloccare il legame degli eritrociti infetti. I risultati mostrano che i gruppi di solfati svolgono un ruolo centrale nell'interazione e hanno fornito indicazioni concrete sulla struttura dei possibili inibitori. Come strumento per il test farmacologico, il consorzio ha sviluppato la malaria in gravidanza in un modello di ratto, identificando le proteine presenti sulla membrana degli eritrociti infetti. Gli scienziati le hanno poi utilizzate per esprimere i domini di legame dei recettori di P. falciparum, creando un modello di ratto umanizzato per le indagini in vivo delle interazioni tra ospite e parassita. Il lavoro svolto dal progetto PREMALSTRUCT ha ottenuto informazioni significative sulle caratteristiche funzionali e immunologiche delle varianti proteiche espresse dalla malaria placentare. Queste conoscenze saranno essenziali per lo sviluppo di un vaccino e di altri interventi terapeutici contro questa forma della malattia.

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