Les déterminants moléculaires de l'hématopoïèse
Les facteurs de transcription sont cruciaux pour la différenciation hématopoïétique normale lors du développement et de l'homéostasie. La baisse des taux du facteur de transcription PU.1 mène au développement de la leucémie aiguë myéloblastique. Les preuves indiquent que l'expression du PU.1 est régulée au niveau de la chromatine. Néanmoins, les connaissances en matière de propagation et de maintenance de l'état transcriptionnellement actif ou silencieux de la chromatine sont restreintes. Les scientifiques du projet PU.1 ANTISENSE (Role of antisense RNAs on PU.1 regulation and hematopoiesis), financé par l'UE, se sont attachés à explorer le rôle des transcriptions antisens non-codantes dans la régulation génique de la PU.1. Leurs travaux se sont concentrés sur l'interaction entre ces ARN non-codants et les marques épigénétiques connues. Première étape, les scientifiques ont quantifié les niveaux du PU.1 et ses transcriptions non-codantes lors de la différenciation des cellules du sang, parallèlement à l'état de méthylation du promoteur du gène PU.1. Ils ont observé une forte corrélation inverse de l'ARNm PU.1 et de la transcription antisens dans différents types de cellules du sang. L'ablation de transcriptions antisens non-codantes a altéré la structure de la chromatine et induit l'expression PU.1 et la différenciation des cellules myéloïdes. Des observations similaires ont été faites à la suite de l'utilisation des transcriptions antisens dans les modèles animaux de leucémie: les cellules leucémiques ont subi l'apoptose et les souris ont vécu plus longtemps. Par ailleurs, ils ont découvert un mécanisme innovant où les protéines de fusion oncogéniques découlant de translocations chromosomiques induisent la transcription antisens et promeuvent la méthylation. Le consortium a démontré que la technologie antisens pourrait être utilisée de façon thérapeutique pour changer le sort des cellules leucémiques. Ils ont également changé notre optique sur la façon dont les produits de translocation chromosomique promeuvent la leucémigenèse.
Mots‑clés
Hématopoïèse, PU.1, antisens, ARN non-codant, épigénétique, translocation chromosomique
