I determinanti molecolari dell’emopoiesi
I fattori di trascrizione sono fondamentali per la normale differenziazione ematopoietica durante lo sviluppo e l’omeostasi. La riduzione dei livelli del fattore di trascrizione PU.1 porta allo sviluppo della leucemia mieloide acuta (AML). Le prove indicano che l’espressione PU.1 è regolata a livello della cromatina. Tuttavia, si sa poco sul modo in cui lo stato della cromatina, attivo o silente a livello trascrizionale, venga propagato e mantenuto. Gli scienziati del progetto PU.1 ANTISENSE (Role of antisense RNAs on PU.1 regulation and hematopoiesis), finanziato dall’UE, hanno come obiettivo l’indagine del ruolo relativo ai trascritti antisenso non codificanti nella regolazione genica PU.1. Il loro lavoro si è concentrato sull’interazione fra questi RNA non codificanti e i segni epigenetici noti. Come primo passo, gli scienziati hanno quantificato i livelli di PU.1 e suoi trascritti non codificanti durante la differenziazione delle cellule del sangue, oltre allo stato di metilazione del promotore del gene PU.1. Essi hanno osservato una forte correlazione inversa tra mRNA PU.1 e trascrizione antisenso in diversi tipi di cellule del sangue. L’ablazione delle trascrizioni antisenso non codificanti ha alterato la struttura della cromatina e ha indotto l’espressione PU.1 e il differenziamento delle cellule mieloidi. Osservazioni simili sono state avanzate in seguito all’uso di trascritti antisenso in modelli animali di leucemia: le cellule leucemiche hanno sopportato l’apoptosi e i topi sono sopravvissuti più a lungo. Inoltre, è stato scoperto un nuovo meccanismo per cui le proteine di fusione cancerogene che derivano da traslocazioni cromosomiche inducono la trascrizione antisenso e la metilazione del promotore. Collettivamente, il consorzio ha dimostrato che la tecnologia antisenso potrebbe essere utilizzata a livello terapeutico per cambiare il destino delle cellule leucemiche. Inoltre, è stata cambiata l’idea riguardo al modo in cui i prodotti di traslocazione cromosomica promuovono lo sviluppo della leucemia.
