Sintetizzare alcaloidi vegetali bioattivi
Fin dall’antichità gli uomini hanno utilizzato piante contenenti alcaloidi a fini terapeutici. Gli alcaloidi vegetali sono generalmente composti complessi contenenti azoto eterociclico. Gli alcaloidi Daphniphyllum formano una famiglia di prodotti naturali complessi, presenti negli alberi a foglie perenni originari dell’Asia del Sud-Est. Molti alcaloidi Daphniphyllum possiedono un’attività biologica citotossica o antiossidante. La limitata disponibilità di tali composti, ottenuti da fonti naturali, impedisce uno studio dettagliato delle loro funzioni biologiche e delle proprietà farmacologiche. La sintesi di alcaloidi Daphniphyllum è molto impegnativa a causa della complessità della loro struttura policiclica. L’alcaloide Daphlongeranine B, isolato dai frutti del Daphniphyllum longeracemosum nel 2007, può inibire l’aggregazione delle piastrine in vitro. Ha anche un nucleo esaciclico con sette centri stereogenici, tre dei quali sono interamente sostituiti. La sintesi chimica della Daphlongeranine B presenta un’ardua sfida sintetica. Il progetto DAPHNISYN (“Total synthesis of Daphlongeranine B”) ha cercato di sviluppare un percorso per un’analisi completa di questo alcaloide. Il progetto biennale ha indagato su un percorso in 19 fasi, iniziando da semplici materiali iniziali e utilizzando potenti reazioni controllate da catalizzatore e substrato e sequenze a cascata. Durante il corso del progetto, il percorso originario ha dovuto subire modifiche a causa dell’impossibilità di ottenere un necessario composto intermedio. Tuttavia, una procedura alternativa in cinque fasi è riuscita a sintetizzare pirrolidina densamente funzionalizzata come singolo diastereomero con una buona resa chimica. La procedura di sintesi sviluppata è scalabile e il composto intermedio viene utilizzato in studi successivi implicanti l’aggiunta della catena laterale chirale. Si prevede che il lavoro, che sta proseguendo, culminerà a suo tempo nella prima sintesi totale della molecola bersaglio, la Daphlongeranine B.
