Neuartiger therapeutischer Ansatz gegen Diabetes
T2D ist eine komplexe Multisystemerkrankung, die von einer Insulinresistenz und Unterdrückung der Glukoseaufnahme durch die Leber und peripheren Geweben ausgeht. Dies führt letztlich zu einer unzureichenden Insulinsekretion durch die pankreatischen β-Zellen, wodurch der Blutzuckerspiegel erhöht wird. Obwohl immer mehr Anzeichen eine genetische Prädisposition für T2D anzeigen, gilt der westliche Lebensstil, der durch übermäßige Nährstoffaufnahme und Bewegungsmangel gekennzeichnet ist, als führende Ursache angesehen. Die Bindung von PPARγ, einem Master-Regulator der Adipogenese, an einen nukleären Hormonrezeptor ist bei der T2D-Initiierung und Entwicklung von zentraler Bedeutung. Thiazolidindione (TZD) sind Insulinsensibilisatoren, die auf PPARγ abzielen und derzeit als orale Antidiabetika verfügbar sind. Leider werden TZD mit unerwünschten Nebenwirkungen in Zusammenhang gebracht und bessere Alternativen für die T2D-Behandlung werden benötigt. In einer früheren Studie haben die Wissenschaftler des EU-geförderten Projekts FGF1T2D (FGF1: a novel metabolic regulator involved in insulin sensitization and glycemic control) entdeckt, dass die Verabreichung des Fibroblasten-Wachstumsfaktors 1 (FGF1) an diabetische Mäuse die metabolischen Wirkungen von TZD nachahmte. Im Rahmen von FGF1T2D erklärten die Forscher diese Beobachtung durch den Nachweis eines neuen PPARγ-FGF1 endokrinen Signalwegs, der die adaptive Reaktion auf eine fettreiche Diät reguliert. Die Ergebnisse des Projekts unterstrichen die Rolle von FGF1 als entscheidender Regulator des Fettgewebeumbaus, wobei Mäusen ohne FGF1 einen aggressiven diabetischen Phänotyp entwickeln. Die parenterale Abgabe von rekombinantem FGF1 senkte den Glucosespiegel bei diabetischen Mäusen auf eine insulinabhängige Weise, was darauf hindeutet, dass es zur Behandlung von Insulinresistenz und T2D verwendet werden könnte. Interessanterweise war dieses Attribut von FGF1 unabhängig von seiner mitogenen Aktivität. Darüber hinaus stimulierte FGF1 den Leber-Lipidkatabolismus, was die Leberverfettung und Entzündungen in Mausmodellen von nicht-alkoholischen Fettlebererkrankungen reduzierte. Insgesamt entdeckten das FGF1T2D-Projekt FGF1 als neues Target von PPARγ und ein Hormon, das in der Lage ist, Glykämie und Insulinresistenz zu verbessern. Der potenzielle therapeutische Einsatz gegen T2D erweitert dessen aktuelle klinische Anwendung über die Wund- und Knochenbruchheilung und die Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen hinaus.
Schlüsselbegriffe
Typ-2-Diabetes, Insulin, PPARγ, Kernhormonrezeptor, Thiazolidindion, FGF1
