Interakcje międzybiałkowe prowadzące do choroby nowotworowej
Nowotwór to choroba bardzo złożona będąca rezultatem zaburzeń genomowych, które wspomagają przetrwanie komórek nowotworowych poprzez zmiany w obrębie kilku mechanizmów komórkowych, w tym apoptozy i naprawy DNA. Naukowcom udało się uzyskać wgląd w odpowiadające za ten proces mechanizmy molekularne. Kluczem do odnalezienia skutecznych metod terapii jest zrozumienie interakcji międzybiałkowych i sieci regulacji genowej, które zostają zaatakowane w fazie początkowej raka, jego progresji i reakcji na lek. Celem projektu PPI-MARKER (Interruption of protein-protein interaction and network to cancer biomarkers and therapeutic targets) było zastosowanie zysków lub strat wynikających z interakcji międzybiałkowych w celu ujawnienia ich roli w rozwoju nowotworu. Badacze przyjęli podejście sieciowe, aby odnaleźć biomarkery raka prostaty i GBM. W tym celu połączyli dane ekspresji genu z interakcjami międzybiałkowymi lub transkrypcyjnymi sieciami regulacyjnymi. Przedmiotem badania była sieć międzybiałkowa receptora androgenowego w raku prostaty i sieć kontrolowana przez sieć TGF-beta w glejakach. Eksperymenty ChIP-Chip i ChIP-Seq na próbkach nowotworu pobranych od pacjenta pomogły zidentyfikować najważniejsze czynniki transkrypcyjne i ich cele. Aby określić odpowiednie motywy i moduły sieci, zastosowano nowatorską technikę zwaną metaDBSite. W rezultacie z powodzeniem wyjaśniono rolę IL-6 i sygnalizowania STAT3 w dół łańcucha, a także wyłoniono reaktywne formy tlenu w inicjacji raka prostat. Zespół PPI-MARKER zajął się dalszym badaniem obiecujących biomarkerów kandydujących i dokonał ich walidacji w sposób eksperymentalny. Niektóre z nich poddano także modelowaniu przy użyciu danych strukturalnych białka w kompleksach białko-białko. To powinno pomóc w projektowaniu ligand, które przerywają interakcje istotne dla procesu nowotworzenia poprzez zajmowanie skojarzonych miejsc wiązania. Rak prostaty jest główną przyczyną zgonów wśród mężczyzn w krajach rozwiniętych, a GBM jest najczęściej występującą agresywną formą pierwotnego nowotworu mózgu. Prace przeprowadzone w ramach projektu wniosły ważny wkład w diagnozowanie i projektowanie metod leczenia tych chorób.
Słowa kluczowe
Rak, prostata, glejak wielopostaciowy, interakcje międzybiałkowe, sieci genów, biomarkery
