Naprawa DNA w niedokrwistości Fanconiego
Sieciowanie międzyniciowe DNA (ICL) polega na kowalencyjnym łączeniu dwóch nici DNA co uniemożliwia ich rozdzielenie podczas transkrypcji i replikacji. ICL jest więc skrajnie toksyczne, szczególnie dla dzielących się komórek, stanowi więc potencjalną strategię przeciwnowotworową. Mitomycyna C i cisplatyna działają poprzez indukowanie ICL w ulegających replikacji komórkach. Wiele białek uczestniczy w naprawie ICL, w tym specyficzne względem struktury endonukleazy, rekombinazy, polimerazy DNA oraz białka FANC. Białka FANC ulegają mutacji w niedokrwistości Fanconiego (FA), która jest rzadkim zespołem wywołanym niestabilnością chromosomową i charakteryzuje się dużymi predyspozycjami do nowotworzenia. Głównym składnikiem szlaku FA jest FANCD2, który oddziałuje z innymi białkami, tworząc powszechny jądrowy kompleks białkowy, który pośredniczy w homologicznej naprawie DNA. Istnieją dowody, że FANCD2 podlega ubikwitynacji w fazie S cyklu komórkowego w odpowiedzi na ICL i aktywowany jest na miejscu naprawy poprzez oddziaływanie z FAN1. Zakres finansowanego przez UE projektu FANDAMAGE (Functional characterization of FAN1, a structure-specific DNA repair nuclease) objął dalsze badanie oddziaływania FAN1-FANCD2 w ramach naprawy ICL. Biorąc pod uwagę, że mutacje FAN1 u ludzi powodują przewlekłe choroby nerek, lecz nie FA, naukowcy z projektu FANDAMAGE zakwestionowali rolę tego oddziaływania w naprawie ICL. Badacze odkryli, że mutacja FAN1, która znosi zależną od FANCD2 aktywację w przypadku ICL, nie wpływa na naprawę ICL. Dalsze eksperymenty doprowadziły do konkluzji, że FAN1 wraz z FANCD2 kontroluje stabilność widełek replikacyjnych i integralność chromosomu w odpowiedzi na ogólny stres replikacyjny. Reasumując, wyniki badania FANDAMAGE wykazały, że FAN1 działa w odmienny sposób niż szlak FA, jako że mutacje FAN1 nie wywołały niedokrwistości. Oprócz dostarczenia fundamentalnej wiedzy o procesie naprawy ICL, dane pozyskane w tym badaniu sugerują, że FAN1 działa jako supresor guza w FA. Może to stanowić podstawę do projektowania nowatorskich strategii interwencyjnych.
