Bekämpfung von Krebs auf Chromosomenebene
Sie sind aber auch für die Zellteilung wichtig und könnten Aufschluss über weitere Zellereignisse liefern, beispielsweise Alterungsprozesse oder das Risiko, an Krebs zu erkranken. Verkürzte Telomere wurden bereits mit verschiedenen Formen von Krebs in Zusammenhang gebracht. Guaninreiche Nukleinsäuresequenzen können sich zu viersträngigen Strukturen zusammenlagern, so genannten Guanin (G)-Quadruplexen, die auch bei menschlichen Telomerregionen auftreten. Substanzen, die (Liganden) an Telomere binden und diese stabilisieren, sind von besonderem Interesse für die Krebsforschung und -therapie. Verschiedene Liganden binden an die G-Quadruplex-Struktur. Bislang wurde meist eine flache Struktur beschrieben, die eine Stapelung an den Enden ermöglicht. Per Zufall entdeckten europäische Forscher helixförmige Molekülstrukturen, so genannte Foldamere, die an menschliche Telomer-G-Quadruplexe binden können. Daher sollte nun das Projekt FAR-QUAD (Foldamers: a new family of G-quadruplex ligands) diesen Mechanismus untersuchen und charakterisieren. Die Forscher synthetisierten 12 verschiedene Foldamere und demonstrierten deren Spezifität zur Stabilisierung der Quadruplexstruktur im Gegensatz zur Duplexstruktur. Weiterhin analysierten sie Struktur-Aktivitäts-Beziehungen und ermittelten, welche strukturellen Eigenschaften ein hochwertiger Quadruplex-Ligand aufweisen muss. Anschließend wurde die Stabilisierwirkung der Foldamere auf die DNA-Quadruplexe untersucht. Als optimaler Ligand stellte sich Foldamer 8 heraus. Weitere Untersuchungen bestätigten die Selektivität von Foldamer 8 für Nukleinsäuresequenzen mit einer G-Quadruplex-Struktur, ohne dass eine Sequenzspezifität nachgewiesen wurde (allgemeine Bindung an G-reiche Oligonukleotide). In diesem Bereich soll nun weiter geforscht werden, beispielsweise um Foldamer 8 als Sonde für andere G-Quadruplex-Strukturen im restlichen Genom einzusetzen. Mittels Röntgendiffraktionsanalysen soll die Interaktion zwischen Ligand und Bindungsstelle genauer analysiert werden mit dem Ziel, sequenzspezifische Foldamere zu konstruieren. Die Ergebnisse von FAR-QUAD können krebstherapeutische Anwendungen vorantreiben, die auf die Telomerenden abzielen, da diese mit der Entstehung verschiedener Krebserkrankungen assoziiert werden.
