Einfluss des Notch-Signalwegs auf die Zellarchitektur
Der im gesamten Tierreich konservierte Notch-Signalweg ist an der Zellkommunikation und verschiedensten Entwicklungsprozessen beteiligt, aber auch an vielen Erkrankungen wie etwa Krebs. Neben seiner Rolle bei der zellulären Entwicklung reguliert er offenbar auch die Bildung des Zytoskeletts und die Zellmorphologie. Die genauen Mechanismen, wie der Signalweg diese Prozesse beeinflusst, sind jedoch kaum geklärt. Das EU-finanzierte Projekt NOTCH AND CELL ARCH (Understanding Notch function in cell architecture regulation) sollte daher neue Notch-Zielgene identifizieren und analysieren, die an der Regulierung der Zellarchitektur beteiligt sind. In genomweiten Analysen von Notch-regulierten Genen konnten Gene ausfindig gemacht werden, die für Proteine kodieren, die an der Zellmorphologie beteiligt sind. Diese wurden danach unterschieden, ob sie die Expression veränderten oder ob sie neben einer Genregion liegen, die für den Transkriptionsfaktor Su(H) kodiert. Dieser TF gilt als Vermittler von Notch-Antworten. So konnten 30 potenzielle Notch-Zielgene gefunden werden, die an der Regulierung des Zellverhaltens beteiligt sind. Die Funktion dieser Zielgene wurde in Assays für Zellmigration und Differenzierung während der Oogenese, Myogenese und Ausbildung der Flügelimaginalscheiben von Drosophila getestet. Mittels RNA-Interferenz (RNAi) wurde die Genexpression ausgeschaltet, sodass neun Gene identifiziert werden konnten, deren Depletion für Phänotypen mit Muskelfehlbildungen verantwortlich ist. Zwei weitere Gene (Moesin und Chickadee) werden, wie sich herausstellte, für die korrekte Ausbildung der Imaginalscheiben benötigt. Inwieweit der Notch-Signalweg die Genexpression bei Regulatoren des Zytoskeletts und des Zellverhaltens steuert, wurde ebenfalls evaluiert. Genomanalysen an drei Kandidatengenen (Reck, Rhea/Talin und Trio) für Su(H) und Twist-Bindungsstellen sollen demnächst wichtige Informationen zur Beteiligung des Notch-Signalwegs an der Transkriptionsregulierung liefern. Insgesamt trägt NOTCH AND CELL ARCH damit neue Ergebnisse zum Einfluss des Notch-Signalwegs auf die Zellarchitektur bei. Da der Signalweg neben der Zellorganisation auch an der Entstehung einer ganzen Reihe von Krebserkrankungen beteiligt ist, könnten auf dieser Basis künftige Therapien entwickelt werden.
