Nowa broń w walce z gruźlicą
Według danych Światowej Organizacji Zdrowia (WHO), TB ustępuje miejsca jedynie HIV/AIDS w klasyfikacji najbardziej śmiertelnych chorób na świecie wywołanych jednym czynnikiem zakaźnym (Mycobacterium tuberculosis (Mtb)). Do czasu zatwierdzenia w ostatnim czasie bedakiliny, od ponad 40 lat nie zatwierdzono żadnego nowego leku przeciw TB, a leczenie wymaga reżimu polegającego na podawaniu 4 różnych leków w okresie co najmniej 6 miesięcy. Poza kwestiami lekooporności, leczenie nie przynosi zadowalających rezultatów. Pilnie potrzebne są nowe i skuteczniejsze środki. Obiecującym celem jest ściana komórkowa Mtb, gruba i nieprzepuszczalna bariera zabezpieczająca przed stresem środowiskowym oraz działaniem wielu leków. Mtb produkuje arabinozę dekaprenylowo-fosforylową (DPA), jedynego dawcę cukru będącego budulcem ścian komórkowych i przez to ważnego dla biosyntezy ściany komórkowej. Bez niej bakteria nie jest w stanie przetrwać. Nowoczesny lek (BTZ043), który blokuje biosyntezę DPA poprzez hamowanie swoistego enzymu (DprE1) jest obecnie w ostatnim etapie rozwoju przedklinicznego. Naukowcy szczegółowo zbadali jego mechanizmy działania, by opracować inne tego typu inhibitory, w ramach finansowanego przez UE projektu DPRETB. Jedna z metod polegała na dokładnym zrozumieniu szczegółowych struktur celu, biorąc pod uwagę, że lek ten hamuje działanie poprzez wiązanie typu zamek i klucz. Krystalizacja kompleksu lek-cel dała w rezultacie trójwymiarową strukturę DprE1 i pozwoliła zrozumieć mechanizm wiązania. Wyniki prac opublikowano w czasopiśmie branżowym. Druga z metod skupiła się na syntezie i użyciu fluorescencyjnych analogów BTZ043. Gdy wyhodowane Mtb przeszły inkubację z tymi związkami fluorescencyjnymi, zaobserwowano fluorescencyjność o wysokiej intensywności na pręcikach, zgodną z oczekiwaną lokalizacją komórkową DprE1. Trwają prace nad podobnym testem do wysokoprzepustowego badania przesiewowego bibliotek związków z myślą o zastąpieniu obecnych metod niskoprzepustowych. Projekt DPRETB odniósł imponujący sukces, wyjaśniając szczegółowo mechanizmy działania BTZ043 w hamowaniu przetrwania Mtb. Wiedza ta jest wykorzystywana do opracowania nowocześniejszych leków przeciw TB, które zwiększą nasze szanse w walce z tak poważnym zagrożeniem dla zdrowia publicznego, którego leczenie praktycznie nie zmieniło się w ciągu ostatnich 40 lat.
