Opis projektu
Badania pozwolą odkryć mechanizmy regulacyjne mikroeksonów
Mikroeksony to małe eksony o niezwykłej specyficzności neuronalnej ustalonej przez główny regulator ich splicingu, Srrm4, który aktywuje je podczas różnicowania neuronów. Zespół finansowanego przez UE projektu NESTEDMICS neguje ten stan wiedzy, podkreślając, że podklasy mikroeksonów są określane ich wrażliwością na bliski paralog, Srrm3. Naukowcy opracują podejścia obliczeniowe i eksperymenty z wykorzystaniem systemów in vitro i in vivo, aby zbadać sposób regulowania mikroeksonów. Prace w ramach projektu mogą pomóc w ustaleniu, w jaki sposób w każdym typie komórek następuje kontrola różnych poziomów głównych regulatorów i jak przebiega kodowanie genowe różnych poziomów wrażliwości mikroeksonów na Srrm3/4. Ponadto zespół postara się wyjaśnić, w jaki sposób nieprawidłowa regulacja zagnieżdżonych programów wpływa na zdrowie człowieka, prowadząc na przykład do cukrzycy i zaburzeń neurorozwojowych.
Cel
Neural microexons are a paradigmatic example of a cell type-specific transcriptomic program. Microexons are tiny exons that we revealed to have striking neuronal specificity established by their master splicing regulator Srrm4, which activates them during neuronal differentiation.
However, our unpublished data challenge this on/off regulatory and functional paradigm. We found that a related paralog, Srrm3, is lowly but significantly expressed also in endocrine pancreas and, together with Srrm4, configure a 3-step switch of Srrm3/4 activity in pancreas (low), brain (mid) and retina (high). These different levels of expression activate increasingly larger subsets of microexons in the three tissues, configuring a triple-nested microexon program. Remarkably, initial results support a model in which microexon subclass inclusion is dictated largely by their sensitivity to Srrm3/4, and each subclass is differentially enriched for distinct functional categories including vesicle-mediated transport, neuronal differentiation and cilium biogenesis.
This project will assess the regulatory and functional architecture of this new paradigm by answering:
(1) How are the different levels of the master regulators controlled in each cell type?
(2) How are the distinct sensitivities of microexons to Srrm3/4 genomically encoded?
(3) What are the functional implications of the 'nestedness' of the microexon programs?
(4) How does misregulation of the nested programs contribute to disease?
These goals will be achieved by a combination of high-throughput methods and focused experiments using in vitro and in vivo systems. The expected results will provide a transformative multi-level portrait of microexons, from quantitative regulatory logic to organismal functions. Moreover, this novel paradigm is likely to apply to many other master regulators, expanding the impact of the project and shedding new light into how cell type-specific transcriptomes are established in embryogenesis.
Dziedzina nauki (EuroSciVoc)
Klasyfikacja projektów w serwisie CORDIS opiera się na wielojęzycznej taksonomii EuroSciVoc, obejmującej wszystkie dziedziny nauki, w oparciu o półautomatyczny proces bazujący na technikach przetwarzania języka naturalnego. Klasyfikacja tego projektu została potwierdzona przez zespół projektowy.
Klasyfikacja projektów w serwisie CORDIS opiera się na wielojęzycznej taksonomii EuroSciVoc, obejmującej wszystkie dziedziny nauki, w oparciu o półautomatyczny proces bazujący na technikach przetwarzania języka naturalnego. Klasyfikacja tego projektu została potwierdzona przez zespół projektowy.
Słowa kluczowe
Program(-y)
Temat(-y)
System finansowania
ERC-COG - Consolidator GrantInstytucja przyjmująca
08002 Barcelona
Hiszpania