Opis projektu
Długie niekodujące RNA jako potencjalne cele w leczeniu chorób naczyniowych
Metody leczenia oparte na kwasach nukleinowych pojawiają się jako opcje terapeutyczne w przypadku wielu chorób. Większość informacji zawartej w ludzkim genomie jest przepisywana na niekodujące RNA, w tym ponad 15 000 długich niekodujących RNA (ang. long non-coding RNA, lncRNA). Obranie lncRNA jako celu leczenia za pośrednictwem strategii interferencji RNA stwarza możliwości modyfikowania procesów komórkowych. Celem finansowanego przez Europejską Radę ds. Badań Naukowych projektu LongTx jest identyfikacja lncRNA zaangażowanych w rozwój chorób naczyniowych jako potencjalnych celów leczenia. Profilowanie chorej tkanki ludzkiej pobranej od pacjentów cierpiących z powodu choroby tętnic szyjnych, udaru i tętniaków aorty brzusznej doprowadziło do identyfikacji dwóch spełniających kryteria lncRNA. Zespół projektu zajmie się ich badaniem w przedklinicznym modelu tętnic na chipie oraz in vivo w genetycznie zmodyfikowanych modelach zwierzęcych, koncentrując się na skutecznym dostarczaniu inhibitorów oligonukleotydów antysensownych do wspomnianych transkryptów.
Cel
The perception that RNAs are passive carriers of genetic information has been overturned. Due to the diverse targeting abilities and extensive research in RNA modification and delivery systems, nucleic acid-based therapies have emerged as suitable treatment options for many diseases. Targeting RNAs offers opportunities to modulate numerous cellular processes, including those linked to the large portion of ‘undruggable’ proteins. Currently approved protein-targeted therapies interact with <700 gene products, meaning that only 0.05% of the human genome is presently utilized for treatment. On the contrary, a large fraction of the human genome (>70%) is transcribed into non-coding RNAs. Humans produce more than 15.000 long non-coding RNAs (lncRNA), with a substantial subset of these likely being ‘druggable’ via RNA interference strategies, such as antisense oligonucleotides and siRNAs. In my current LongTx proposal, we aim at identifying suitable lncRNAs with relevance to vascular disease development and progression. To be successful, we made sure that we have identified suitable lncRNAs by profiling diseased human tissue from patients with carotid artery disease and stroke, as well as abdominal aortic aneurysms. Both diseases are currently being treated with suboptimal surgical interventions, and the growing affected patient population would tremendously benefit from novel treatment strategies that enable stabilization of advanced vulnerable atherosclerotic lesions, and also limit the risk for acute aortic ruptures and dissections. The two lncRNAs we have identified in preliminary studies using single-cell, bulk, and spatial transcriptomics are called CRNDE and NKILA. We propose to study these lncRNAs in disease-relevant preclinical in vitro (arteries-on-chips) and in vivo (genetically mutated mice and mini-pigs) models, with a strong focus on novel local delivery concepts for antisense oligonucleotide inhibitors that site-specifically target both transcripts.
Dziedzina nauki
- medical and health sciencesclinical medicineangiologyvascular diseases
- natural sciencesbiological sciencesbiochemistrybiomoleculesproteins
- medical and health sciencesclinical medicinesurgerysurgical procedures
- medical and health sciencesbasic medicineneurologystroke
- natural sciencesbiological sciencesgeneticsRNA
Słowa kluczowe
Program(-y)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Temat(-y)
System finansowania
HORIZON-ERC - HORIZON ERC GrantsInstytucja przyjmująca
81675 Muenchen
Niemcy