Opis projektu
Wyjaśnienie, jaki wpływ na zdrowie ma huntingtyna i jaką rolę pełni w chorobie Huntingtona
Choroba Huntingtona to dziedziczne, postępujące zaburzenie czynności mózgu, charakteryzujące się niekontrolowanymi ruchami, zaburzeniami poznawczymi, a także zaburzeniami psychicznymi, które są związane z zaburzeniem czynności mózgu, a nie reakcją pacjenta na postawioną diagnozę. Choroba ta wywołana jest mutacją w genie kodującym huntingtynę, mającą kluczowe znaczenie w szybkim transporcie aksonalnym neurotroficznego czynnika pochodzenia mózgowego (ang. brain-derived neurotrophic factor, BDNF), który jest niezbędny dla prawidłowego funkcjonowania mózgu. W ramach projektu FUELING-TRANSPORT badana jest rola, jaką aktywność neuronalna pełni w regulowaniu szybkiego transportu oraz wykorzystywanych do niego źródeł energii, a także wpływ mutacji huntingtyny na te procesy. Wyjaśnienie powiązań pomiędzy aktywnością neuronalną, metabolizmem energetycznym i transportem BDNF pomoże zdefiniować cele terapii.
Cel
Fast axonal transport (FAT) of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) is essential for brain function. It depends on huntingtin (HTT), the protein that when mutated causes Huntington’s disease (HD), a devastating and still incurable disorder. Unmet scientific needs: BDNF is regulated by neuronal activity and its transport requires energy. Yet we do not know if FAT of BDNF is regulated by neuronal activity and if HTT facilitates activity-dependent transport. The energy sources for FAT of BDNF and their regulation by activity remain unclear, as do the exact mechanisms of BDNF transport reduction in the HD-causing mutation. Novel hypothesis: HTT plays a key role in channeling energy by coupling energy production by glycolytic enzymes on vesicles to consumption by molecular motors for efficient axonal transport. This function is altered in HD and plays a crucial role in disease progression. By providing energy directly to vesicles, we can restore transport and slow down neurodegeneration in HD. Aim 1: investigate energy sources for axonal transport and their regulation by HTT upon high neuronal activity. Aim 2: investigate how pathogenic mutation in HTT affects response to neuronal activity and vesicles capacity to produce energy. Aim 3: restore energy sources in HD to rescue axonal transport and slow down neurodegeneration. Impact. This work will advance the understanding on how electrical activity essential for brain function regulates energy metabolism to fuel transport, specifically transport of BDNF. We will reveal essential new knowledge on the HTT function and dysfunction. This will likely lead to novel therapeutic strategies for HD. Feasibility: we have expertise in developing innovative microfluidic circuits for studying axonal transport in reconstituted neuronal circuits and in identifying new metabolic and signaling pathways. This, together with my expertise on HTT biology, puts my lab in a unique position to fulfill this ambitious programme.
Dziedzina nauki
Program(-y)
Temat(-y)
System finansowania
ERC-ADG - Advanced GrantInstytucja przyjmująca
38058 Grenoble
Francja