Opis projektu
Zrozumienie powstawania i rozwoju guzów rabdoidalnych
Złośliwy guz rabdoidalny to wysoce agresywny nowotwór tkanek miękkich u dzieci, w przypadku którego szanse na przeżycie są niskie. Występuje on w różnych tkankach, w tym w mózgu i nerkach; prawdopodobnie wywołuje go nieprawidłowe różnicowanie w trakcie rozwoju. Zrozumienie powstawania i powiązań guzów rabdoidalnych jest kluczowe dla znalezienia nowych metod leczenia. Celem finansowanego ze środków UE projektu RhabdoEvo jest rozpoznanie pochodzenia komórkowego guzów rabdoidalnych oraz mechanizmów cząsteczkowych odpowiadających za postępy choroby oraz oporność na chemioterapię. Dzięki wyhodowaniu posiewu organoidów guza rabdoidalnego z tkanki pacjenta badacze przeprowadzą analizę epigenomową i transkryptomiczną w oparciu o pojedynczą komórkę na potrzeby charakteryzacji tożsamości komórkowej i heterogeniczności w guzach. Wykorzystanie technologii śledzenia pochodzenia genetycznego w celu przetwarzania uzyskanych danych pomoże odkryć klonalną dynamikę postępów guza rabdoidalnego oraz przyczyny oporności na leczenie.
Cel
Introduction How tumors adapt to changing environmental conditions and treatment is a major unsolved problem frustrating effective therapy. Rhabdoid tumors are highly aggressive pediatric tumors with a low survival rate. They occur in multiple tissues, including brain and kidney, and likely originate as a consequence of aberrant differentiation during development. Understanding the origin of rhabdoid tumors and the relationship with normal development is crucial for investigating new treatment options. The almost certain appearance of therapy resistance, low mutation burden, and recent epigenetic profiling suggest the existence of epigenetic heterogeneity within rhabdoid tumors. We hypothesize that epigenetic heterogeneity within rhabdoid tumors underlies their aggressive behavior. Goal I previously exploited organoid models and CRISPR technology to study colorectal cancer progression. My lab now developed a protocol to, for the first time, efficiently grow rhabdoid tumor organoids from patient tissue. We are in the unique position to identify the cellular origin of rhabdoid tumors and the key molecular mechanisms driving disease progression and therapy resistance. Approach We will I) apply single-cell epigenomic and transcriptomic analyses on tumor tissue for in-depth characterization of the cellular identity and heterogeneity within rhabdoid tumors II) combine our unique rhabdoid tumor organoids with genetic lineage tracing technology to reveal clonal dynamics in rhabdoid tumor progression and therapy resistance III) perform retrospective lineage tracing using somatic mutations to track down the cell-of-origin of rhabdoid tumors. Innovation Our integrative use of state-of-the-art technologies on unique patient-derived tissue and tumor organoids will provide comprehensive insights into the origin, heterogeneity and progression of rhabdoid tumors. This will also establish novel approaches for other cancer research as well as new concepts for improving therapy.
Dziedzina nauki
Słowa kluczowe
Program(-y)
Temat(-y)
System finansowania
ERC-STG - Starting GrantInstytucja przyjmująca
3584CS Utrecht
Niderlandy