Skip to main content

Calculation of Pharmacokinetic Properties of Druglike Molecules using Integral Equation Theory

Article Category

Article available in the folowing languages:

Przewidywanie właściwości farmakokinetycznych

Właściwości farmakokinetyczne cząsteczek substancji leczniczych zależne są od ich solwatacji, co można oszacować, bazując na energii niezależnej od hydratacji. W ramach finansowanego przez UE projektu opracowano metodę przewidywania takich właściwości z zastosowaniem Teorii Równania Całkowego (IET).

Zdrowie

Obliczenie dla cząsteczek organicznych wartości energii niezależnej od hydratacji od dawna stanowi wyzwanie dla specjalistów z dziedziny chemii obliczeniowej. Najpoważniejszymi tego komplikacjami jest niepewność wyniku i złożoność problemu. IET to metoda komputerowego modelowania roztworów molekularnych, która ostatnio coraz częściej stosowana jest w badaniach bazujących na udowodnieniu przyjętego założenia. W swej oryginalnej postaci IET nie umożliwia jednak dokładnego obliczania termodynamiki solwatacji w wielu klasach cząsteczek. Celem finansowanego z budżetu UE projektu IETSOL (Calculation of pharmacokinetic properties of druglike molecules using integral equation theory) było opracowanie prostszej i bardziej dokładnej metody przewidywania wartości energii niezależnej od hydratacji płynów molekularnych przy zastosowaniu metody IET. Metoda ta pozwala zachować informacje o strukturze rozpuszczalnika i szacować potencjał chemiczny substancji rozpuszczanej. Kilka przełomowych odkryć poprawiło dokładność i możliwości stosowania modelu jedno- i trójwymiarowego modelu referencyjnego miejsca reakcji (RISM). Badacze byli w stanie dokładnie obliczyć parametry termodynamiczne lekopodobnych cząsteczek. Poprawa opisu efektu niedostępnej objętości możliwa była dzięki zastosowaniu dwóch wolnych współczynników. Z ich pomocą, energia niezależna od hydratacji dla cząsteczek lekopodobnych mogła zostać obliczona z dokładnością do 1 kcal/mol. Dzięki projektowi IETSOL przewidziano z dobrą dokładnością (współczynnik korelacji R = 0,85) rzeczywistą rozpuszczalność w wodzie 25 krystalicznych cząsteczek lekopodobnych różnych klas chemicznych. Jest to znacząco bardziej dokładny wynik niż wyniki uzyskane przy użyciu modeli rozpuszczalników bezwzględnych. Ostatecznie, z zastosowaniem molekularnej metody IET obliczono także wartości relatywnej termodynamiki jednopunktowych mutantów kompleksu białkowo-peptydowego (bydlęcego kompleksu chymozyny i kazeiny). Funkcje rozkładu gęstości obliczone metodą IET pomogły zidentyfikować zaobserwowane w doświadczeniach miejsca wiązania wody na powierzchni chymozyny. Efekty solwatacji i desolwatacji w układach biologicznych są niezmiernie ważne, dlatego oczekuje się, że metoda opracowana w ramach niniejszego projektu stanie się bardzo użyteczna w przewidywaniach właściwości biofizycznych i biomedycznych.

Słowa kluczowe

Przewidywanie, farmakokinetyka, lek, energia niezależna od hydratacji, Teoria Równania Całkowego

Znajdź inne artykuły w tej samej dziedzinie zastosowania