Analiza procesu aktywacji limfocytu T
Immunologiczna aktywacja limfocytów T przez autoantygeny lub patogeny jest złożonym procesem opierającym się na wielu ściśle kontrolowanych modułach sygnalizacji wewnątrzkomórkowej tworzących skomplikowaną sieć. Wadliwe działanie dowolnej ścieżki prowadzi do rozwoju niedoborów odporności napotykanych u 5% populacji. Brak terapii przeciwko tym zakłóceniom odporności odzwierciedla nasze ograniczone zrozumienie mechanizmu aktywacji limfocytów T oraz tego, jak można go modulować. Finansowana ze środków UE inicjatywa Sybilla ("Systems biology of T-cell activation in health and disease") wykorzystuje podejście biologii systemowej w celu zbadania złożonych molekularnych sieci związanych z aktywacją limfocytów T przez autoantygeny oraz patogeny. Globalna analiza proteomiczna oparta o spektometrię masową jak dotąd zidentyfikowała nowe białka związane z siecią sygnalizacyjną receptora limfocytu T. Eksperymenty prowadzone na transgenicznych myszach ujawnią rolę tych białek w aktywacji limfocytów T i ich wpływ na zdrowie i chorobę. Włączenie tych informacji do nowych modeli biologicznych i symulacyjnych przyczyni się do identyfikacji biologicznych biomarkerów oraz wewnątrzkomórkowych celów dla leków. Modele te mogą również zostać wykorzystane do przewidywania wpływu dowolnego rodzaju leków na aktywację limfocytów T, i tym samym pomóc w leczeniu chorób autoimmunologicznych. Oprócz sieci receptorów TCR/CD3, CD28 i CD4/8 konsorcjum opracowało modele jakościowe dla sieci transformującego czynnika wzrostu beta (TGFb), receptora chemokinu typu 5 (CCR5), antygenu 1 związanego z funkcją limfocytu (LFA-1) oraz antygenu 4 cytotoksycznego limfocytu T (CTLA-4). Sieci cytokiny interleukiny 2 i 7 mają duże znaczenie, ponieważ cytokiny te są związane z chorobami autoimmunologicznymi. Walidacja białek zidentyfikowanych w ramach projektu Sybilla jest również przeprowadzana dla pierwotnych ludzkich limfocytów T. Przykład wiąże się z rekrutacją białka SPL76 przez białko łączące aktywowane limfocyty T (LAT) podczas aktywacji limfocytów T u osób zdrowych i chorych. Szczegółowe zrozumienie modułów sygnalizacji receptora limfocytu T w pierwotnych komórkach pod kątem ilościowym oraz mechanizmu działania zapewni nowy wgląd w strukturę sieci sygnalizacyjnej oraz procesy kierujące różnicowaniem limfocytów T. Co więcej, wszelkie transkrypty o zróżnicowanej ekspresji w kontekście autoimmunologicznym mogą służyć jako przyszłe cele terapeutyczne.
