Opis projektu
Konektomika pojedynczych komórek pozwala na dokładniejsze zrozumienie chorób psychicznych
Wiele chorób psychicznych związanych jest z nieprawidłowymi połączeniami między neuronami. Aby zrozumieć te schorzenia, musimy znać liczbę i rodzaj połączeń, które tworzy pojedynczy neuron, oraz sposób, w jaki te połączenia ulegają zmianie podczas choroby. Celem finansowanego przez UE projektu PhenoConnectomics jest opracowanie badania opartego na „konektomice poprzez sekwencjonowanie” służącego do stworzenia mapy sieci synaptycznych obejmujących tysiące neuronów. Zmiany połączeń synaptycznych stanowią główną cechę charakterystyczną zaburzeń autystycznych, takich jak zespół Retta, spowodowanych mutacją w genie MECP2, który kontroluje ekspresję genu i powstawanie kontaktów synaptycznych. Naukowcy będą badać zespół Retta na poziomie transkrypcyjnym i konektomicznym przy użyciu zdrowych i pozbawionych MECP2 organoidów korowych człowieka. Badanie to pozwoli określić konektomikę pojedynczych komórek jako fenotyp choroby i potencjalnie umożliwi wczesne wykrywanie chorób psychicznych.
Cel
There is much we don't know about how neurons connect in our brains, but we know that their connectivity is essential for brain function in health and disease. Many psychiatric diseases coincide with the miswiring of the brain: to understand these, we need to know how neurons connect in each condition. I will develop a new approach to map single-cell synaptic connectivity, and use it to study joint connectome & transcriptome changes in an established monogenic autism spectrum disorder (ASD) organoid model.
Change in synaptic connectivity is a key feature of ASDs, such as Rett-syndrome, which is caused by a mutation of the epigenetic regulator, MECP2. To understand how Rett-syndrome manifests on both transcriptional and connectivity levels, I will compare healthy & MECP2-KO human cortical organoids.
I will combine single-cell mRNA sequencing and transsynaptic viral tracing techniques with barcoding. I will subsequently develop the required computational analysis entailing multi-omics integration and network analysis, and use statistical reconstructions to study the global properties of the organoid connectome. In essence, the project aims at four advances:
Technology:
– Develop a connectome-by-sequencing assay to chart synaptic networks of thousands of neurons.
Basic biology:
– Find out how many, and what kind of connections do single neurons form?
– Do ‘lonely’ neurons have a different transcriptome than highly connected ones?
Concept:
– Introduce single-cell connectomics as a phenotype (pheno-connectomics) to understand diseases, and find their earliest
manifestation.
Disease mechanism:
– How genetic defects affect gene expression, and concurrently the connectome?
– Are all cell types affected the same way?
Dziedzina nauki
Słowa kluczowe
Program(-y)
Temat(-y)
System finansowania
MSCA-IF - Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships (IF)Koordynator
1030 Wien
Austria