Opis projektu
Wpływ uszkodzeń w DNA na heterogeniczność genetyczną komórek neuronalnych
Neuronalne komórki progenitorowe przechodzą dziesiątki tysięcy podziałów, aby wyprodukować miliardy neuronów składających się na ludzki mózg. Ten stres replikacyjny może prowadzić do powstawania powtarzających się skupisk uszkodzeń w DNA, co przekłada się na somatyczną różnorodność genomową. Nierównowaga mozaicyzmu genomowego neuronalnych komórek progenitorowych może prowadzić do rozwoju nowotworów mózgu i zaburzeń neuropsychiatrycznych. Finansowany przez UE projekt BrainBreaks ma na celu zbadanie, czy autonomiczne dla komórki zmiany DNA, nabyte podczas podziału komórek progenitorowych, przyczyniają się do genetycznej heterogenności komórek neuronalnych. Naukowcy wykorzystają narzędzia oparte na liniach komórkowych in vitro, modele mysie in vivo oraz nowatorskie metody multiomiczne w celu zbadania mechanizmów genomicznych i uzyskania ważnego wglądu w zaburzenia neuropsychiatryczne i biologię nowotworów.
Cel
Neural progenitor cells undergo tens of thousands of cell divisions to generate the 80 billion neurons in a human brain. In neural progenitor cells, replication stress can lead to recurrent DNA break clusters (RDCs). Joining of two RDC breaks may introduce somatic genomic diversity. On the other hand, unbalanced genomic mosaicism in neural progenitor cells may lead to brain cancer and neuropsychiatric disorders. This proposal will test whether cell-autonomous DNA lesions that accumulate during rapid progenitor division contribute to the genetic heterogeneity found across neuronal cell populations.
Aim 1 will elucidate how replication stress drives recurrent break clusters in the neural progenitor cell genome. We will evaluate whether chromatin loop extrusion mechanistically contributes to breakage repairs, and thus helps shape genomic structure variations.
Aim 2 will quantify the extent and impact of tissue-specific recurrent break clusters in the embryonic brain. I will create a mouse model to identify DNA breaks in temporal and cell-type-specific manner across the entire population of neuronal progenitor cells.
Aim 3 will evaluate whether replicative stress drives the recurrent genomic alteration in the RDC-containing gene during embryonic neurogenesis. We will investigate one of the RDC-containing gene Neurexin 1, where deletion or truncation results in neurological disorders.
By combining a powerful in vitro cell line-based tool, versatile in vivo mouse models, and cutting-edge multi-omics approaches, we will uncover the mechanisms that are critical to the fields of genomics and developmental neuroscience and may also provide valuable new insights into neuropsychiatric disorders and tumor biology.
Dziedzina nauki
Słowa kluczowe
Program(-y)
Temat(-y)
System finansowania
ERC-STG - Starting GrantInstytucja przyjmująca
69120 Heidelberg
Niemcy