Degradacja białek w chorobach neurodegeneracyjnych
Agregacja białek jest charakterystyczna dla różnych zaburzeń neurodegeneracyjnych, np. choroby Alzheimera i Parkinsona, jak również dla chorób poliglutaminowych (poli-Q). Do chwili obecnej nie udało się opracować leczenia przyczynowego zaburzeń poli-Q, istnieje więc pilne zapotrzebowanie na nowe strategie terapii. Celem finansowanego przez UE projektu TREATPOLYQ (TreatPolyQ – Industrial academic initial training network towards treatment of polyglutamine diseases) było zbadanie szeregu istotnych mechanizmów związanych z rozwojem chorób oraz przełożenie tej wiedzy na obiecujące strategie leczenia. Prace dotyczyły dwóch najczęściej występujących chorób poli-Q, pląsawicy Huntingtona (HD) i ataksji rdzeniowo-móżdżkowej typu 3 (SCA3). Naukowcy zaobserwowali, że położenie usuwającego ubikwitynację enzymu ataksyny 3 w jądrze ma decydujące znaczenie dla patogenezy chorób poli-Q i stanowi obiecujący cel interwencji farmaceutycznych. Można byłoby modulować transport białek, przyczyniający się do tworzenia agregatów wewnątrz jądra, aby złagodzić fenotyp wynikający z mutacji ataksyny 3. W warunkach fizjologicznych huntingtyna (HTT) reguluje transport pęcherzykowy czynników z wykorzystaniem fosforylacji, lecz w przebiegu HD ta funkcja jest zaburzona, co prowadzi do wymierania neuronów. Badacze z projektu TREATPOLYQ analizowali rolę białka HTT, koncentrując się na jego konformacjach i oddziaływaniach z kompleksami białkowymi. Aby lepiej wyjaśnić mechanizm ubikwitynacji w zaburzeniach neurodegeneracyjnych, badacze analizowali mechanizmy degradacji białek z motywem poli-Q. Jako że makroautofagia jest jedynym szlakiem, który umożliwia degradację agregatów białkowych, naukowcy badali ten proces in vitro, aby odkryć peptydy zdolne do zakłócania tworzenia fibryli HTT. Wyniki wyraźnie wskazują, że niedostateczna degradacja białek w proteasomach ma związek z patologią HD oraz że można jej zapobiegać poprzez swoiste komórkowo nasilenie autofagii. Z perspektywy diagnostycznej zespół badawczy opracował nowe oznaczenia do wykrywania różnych form HTT i identyfikacji enzymów odpowiadających za utrzymanie właściwego znakowania HTT i ataksyny 3 do degradacji. Wprawdzie wymagane są dalsze dowody na możliwość modyfikacji przebiegu choroby przez te enzymy, lecz ich inhibitory mogą stanowić potencjalne leki na HD i SCA3. Podsumowując, konsorcjum TREATPOLYQ z powodzeniem opisało ważny mechanizm występujący w chorobach poli-Q i przyczyniło się do lepszego wyjaśnienia ich etiologii. Z perspektywy terapii wyniki projektu niewątpliwie zwiększą skuteczność leczenia pacjentów z HD i SCA3 w przyszłości dzięki nowemu podejściu do terapii.
Słowa kluczowe
Białko, degradacja, agregacja, choroby związane z poli-Q, HD, SCA3, ataksyna 3, huntingtyna
