La degradazione delle proteine nella neurodegenerazione
L’aggregazione delle proteine è un segno distintivo di numerosi disturbi neurodegenerativi come l’Alzheimer, il Parkinson e le malattie da poliglutammine (polyQ). Ad oggi non esiste un trattamento disponibile per le cause dei disturbi polyQ, e ciò rende necessario lo sviluppo urgente di nuove strategie terapeutiche. La rete TREATPOLYQ (TreatPolyQ – Industrial academic initial training network towards treatment of polyglutamine diseases), finanziato dall’UE, ha deciso di studiare a fondo diversi meccanismi associati a malattie importanti e tradurli in promettenti strategie di trattamento. L’attività si è concentrata sulle due malattie polyQ più comuni: la malattia di Huntington e l’atassia spinocerebellare di tipo 3 (SCA3). Gli scienziati hanno osservato che la localizzazione nucleare dell’enzima deubitiquitinante atassina 3 era d’importanza critica per la patogenesi delle malattie polyQ e un target promettente per interventi farmaceutici. Le proteine di trasporto coinvolte nella formazione degli aggregati intranucleari potrebbero essere regolate per ridurre il fenotipo delle mutazioni di atassina 3. In condizioni fisiologiche l’huntingtina (HTT) influenza il trasporto vescicolare dei fattori neurotrofici tramite fosforilazione, ma nell’HD questa funzione è disturbata e causa la morte neuronale. I ricercatori di TREATPOLYQ hanno studiato il ruolo della proteina HTT concentrandosi sulla sua conformazione e sulle interazioni con i complessi di proteine. Per comprendere ulteriormente il meccanismo dell’ubiquitinazione nei disturbi neurodegenerativi i ricercatori hanno studiato i meccanismi con cui le proteine contenenti polyQ vengono degradate. Poiché la macroautofagia è l’unica via in grado di di degradare gli aggregati di proteine, i ricercatori hanno studiato questo processo in vitro per scoprire peptidi capaci di interferire con la formazione di fibrille di huntingtina. Le loro scoperte indicano chiaramente che i deficit nella degradazione del proteasoma associati alla patologia HD potrebbero essere prevenuti da una sovraregolazione cellulo-specifica dell’autofagia. Da un punto di vista diagnostico i team di ricerca hanno sviluppato nuovi saggi per rilevare le diverse forme di HTT e hanno identificato gli enzimi responsabili del mantenimento della corretta marcatura di HTT e atassina 3 per la degradazione. Sebbene siano necessarie ulteriori prove della capacità di questi enzimi di modificare la malattia, gli inibitori degli enzimi potrebbero servire da potenziale trattamento per HD e SCA3. In generale il consorzio TREATPOLYQ è riuscito a decifrare importanti meccanismi associati a malattie polyQ e a far progredire la nostra comprensione dell’eziologia della malattia. Da una prospettiva terapeutica le scoperte del progetto influenzeranno senza dubbio in futuro l’outcome clinico dei pazienti con HD e SCA3 tramite nuovi approcci di trattamento.
Parole chiave
Proteina, degradazione, aggregazione, malattia polyQ, HD, SCA3, atassina 3, huntingtina
