Nowe terapeutyczne cele dotyczące raka płuca
Rak NSCLC stanowi poważny problem zdrowotny w Europie, gdzie jest przyczyną 350 000 zgonów każdego roku. Terapie ukierunkowane na receptor EGFR w przypadku 10% pacjentów są ostatecznie hamowane przez problemy związane z lekoopornością, wymuszając opracowanie nowych podejść opartych na wielomodalności. W tym celu finansowany ze środków UE projekt Lungtarget ("New approaches for the targeted therapy of non-small cell lung cancer") podejmuje prace zmierzające do identyfikacji nowych celów terapeutycznych dotyczących raka NSCLC opartego na mutacji EGFR lub KRAS poprzez połączenie kilku podejść. Dzięki obejmującemu cały genom badaniu przesiewowemu dotyczącemu małych interferujących cząsteczek kwasu rybonukleinowego (siRNA) konsorcjum jak dotąd odkryło siedem genów pełniących ważną rolę w przetrwaniu zmutowanych komórek EGFR. Podobnie czynnik transkrypcji GATA2 wydaje się pełnić kluczową rolę w przetrwaniu zmutowanych komórek KRAS. Usunięcie genu GATA2 w mysim modelu NSCLC opartym na mutacji KRAS ujawniło również, że gen GATA2 jest niezbędny do inicjacji i zachowania guzów NSCLC stymulowanych mutacją KRAS. W celu oceny wpływu wydzielanych białek na rozmnażanie się komórki oraz migrację komórek NSCLC partnerzy projektu przeprowadzają eksperymenty dotyczące profilowania sekretomu. Wstępne dane pokazują zróżnicowaną ekspresję rozmaitych białek w opornych na działanie leku komórkach EGFR, które mogłyby zostać poddane badaniu jako cele terapeutyczne. Profilowanie ekspresji i aktywacji kinaz w komórkach NSCLC jest wykorzystywane przez naukowców jako metoda wyboru odpowiednich inhibitorów kinazy przydatnych w potencjalnej terapii. Usunięcie różnych kinaz białek na szlaku sygnalizacji KRAS zidentyfikowało enzym c-Raf jako istotny komponent uczestniczący w zachowaniu raka NSCLC stymulowanego mutacją KRAS. Korelacja poziomów różnych kinaz z rodziny Src z wynikami klinicznymi umożliwiła ustalenie związku kinazy tyrozyny LYN ze słabym poziomem przetrwania. Ponadto wysokie poziomy ligandów należących do rodziny receptora ErbB zostały powiązane ze zmniejszoną przeżywalnością pacjentów. Konsorcjum prowadzi badania nad namierzeniem tych receptorów i receptorów EGFR przy pomocy przeciwciał monoklonalnych lub przygotowanych za pomocą inżynierii genetycznej mimetyków przeciwciał (nazywanych zaprojektowanymi białkami powtarzającymi ankirynę (DARPins)) jako sposób na likwidację komórek raka NSCLC. Prace prowadzone w ramach projektu Lungtarget dostarczą ważnych informacji z zakresu podstawowych mechanizmów dotyczących biologii i lekooporności raka NSCLC. Zakłada się, że część projektu poświęcona celowi i lecznictwu zapewni nowe inhibitory kinazy białka oraz środki blokujące sygnalizację czynnika wzrostu, które będą nadawały się do komercyjnego wykorzystania.
