Czy lek przeciwko wirusowi HIV pomoże w leczeniu choroby Alzheimera?
U wszystkich pacjentów z chorobą Alzheimera obserwuje się tę samą prawidłowość: w ich mózgach dochodzi do akumulacji blaszek białkowych beta-amyloidu. Jednak wysiłki naukowców zmierzające do usunięcia amyloidu z mózgu lub zapobiegania jego odkładaniu jak dotąd nie przyczyniły się do wyleczenia tej choroby. Jak sugeruje badacz z VU w Amsterdamie, dr Rik van der Kant, powinno to ukierunkować dalsze badania na inną zmianę, do której dochodzi przed wystąpieniem AD: na patologię białka Tau. W procesie tym białka tworzą neurofibrylarne splątki, począwszy od obszarów w mózgu odpowiedzialnych za pamięć, a następnie rozprzestrzeniając się na pozostałe rejony. „Naszym zdaniem Tau będzie lepszym celem badań, gdyż jest to białko ściślej powiązane ze śmiercią neuronów i zanikiem funkcji poznawczych”, wyjaśnia badacz. Choć wiadomo, że patologia białka Tau odgrywa kluczową rolę w rozwoju AD, to w porównaniu z akumulacją beta-amyloidu o wiele trudniej jest ją zgłębić. Podczas gdy amyloid jest wytwarzany przez komórki naszego organizmu, białko Tau ulega ekspresji jedynie w neuronach, a u myszy dochodzi do rozwoju innego rodzaju patologii Tau, która nie występuje u pacjentów z AD. Jedynie badania na ludzkim mózgu mogą pomóc w zrozumieniu mechanizmów, które za tym stoją, a dr van der Kant znalazł sposób na ich przeprowadzanie. „Wykorzystaliśmy innowacyjną technikę komórek macierzystych, za którą w 2012 r. przyznano nagrodę Nobla: komórki skóry od pacjentów lub osób zdrowych zostają przy pomocy genetycznego triku przeprogramowane, tak że przypominają komórki macierzyste na etapie, w którym zwane są indukowanymi pluripotencjalnymi komórkami macierzystymi (ang. induced pluripotent stem cells, iPSC). Komórki iPSC mogą zostać następnie wykorzystane do wytworzenia dowolnego rodzaju komórek, w tym nieograniczonej liczby neuronów. Co ciekawe, neurony te zachowują cechy charakterystyczne dla pacjenta, od którego zostały pobrane, a w pozyskanych z komórek iPSC neuronach od pacjentów z AD można zaobserwować akumulację fosforylowanej postaci białka Tau (znamiennej dla patologii Tau w przebiegu AD)”, wyjaśnia badacz. W ramach projektu APPTOTAU neurony powstałe z komórek iPSC pacjentów z AD wykorzystano w badaniach przesiewowych ponad 1600 leków. Ponad 40 z nich wykazało skuteczność w hamowaniu wczesnych stadiów patologii Tau w neuronach pozyskanych z iPSC. Było wśród nich wiele statyn – leków obniżających poziom cholesterolu, które obecnie przepisuje się pacjentom z hipercholesterolemią. „Już wcześniej łączono cholesterol z procesami chorobowymi w AD, jednak tylko w odniesieniu do patologii amyloidowej. Zupełnie niespodziewanie odkryliśmy, że cholesterol reguluje również patologię białka Tau”, wyjaśnia dr van der Kant. „Obniżając poziom cholesterolu w toku leczenia statynami, udało nam się nasilić procesy degradacji fosforylowanej formy białka Tau we wszystkich pozyskanych z iPSC neuronach pochodzących od pacjentów z AD”. Kolejnym ważnym odkryciem jest to, że wpływ cholesterolu na patologię białka Tau był skorelowany z wpływem cholesterolu na patologię amyloidową, choć procesy te były od siebie niezależne. „Sugeruje to, że zmiany metabolizmu cholesterolu, które zachodzą u pacjentów z AD, mogą doprowadzić do patologii białka Tau, nawet gdy nie będzie dochodzić do patologii amyloidowej. Oznacza to, że usunięcie amyloidu z mózgu nie wystarczy, by zahamować postęp patologii białka Tau”. Z drugiej strony, leczenie polegające na normalizacji metabolizmu cholesterolu mogłoby skutecznie zapobiegać występowaniu zarówno patologii amyloidowej, jak i patologii białka Tau. Dr van der Kant odkrył, że w odróżnieniu od statyn będących przedmiotem wcześniejszych badań efawirenz, lek przeciwko wirusowi HIV, działa specyficznie na cholesterol w mózgu i ma potencjał, by zostać lekiem przeciwko AD. „Efawirenz jest lekiem dostępnym już na rynku, dzięki czemu o wiele łatwiej będzie zmodyfikować jego zalecane użycie na terapię AD. Prowadzimy obecnie prace skoncentrowane na projektowaniu takich leków i składamy wnioski o granty badawcze i dofinansowanie badań klinicznych”, dodaje na koniec.
